Glavni > Pripreme

Danas je terapija glukokortikoidima: učinkovitost i sigurnost

U kojim se slučajevima provodi glukokortikoidna terapija? Koje se vrste hormonske terapije koriste? Povijest upotrebe glukokortikosteroida (GCS) u kliničkoj praksi seže nešto više od pola stoljeća, iako je poznata "antireumatska tvar X"

U kojim se slučajevima provodi glukokortikoidna terapija??
Koje se vrste hormonske terapije koriste?

Povijest upotrebe glukokortikosteroida (GCS) u kliničkoj praksi postoji malo više od pola stoljeća, iako je "antireumatska tvar X" poznata od 20-ih godina dvadesetog stoljeća. Detaljno istraživanje kliničkog značaja hormona nadbubrežne kore, koje su započeli Edward Calvin Kendall i Tadeus Reichstein, nastavljeno je tek nakon što je Philip Hench u kasnim 40-ima skrenuo pozornost na poboljšanje tijeka reumatoidnog artritisa u žutici i trudnoći. 1950. godine su sva trojica dobila Nobelovu nagradu za. " otkrića koja se odnose na hormone nadbubrežne kore, njihovu strukturu i biološke učinke ".

Trenutno kortikosteroidi uključuju oba prirodna hormona nadbubrežne kore s pretežno glukokortikoidnom funkcijom - kortizon i hidrokortizon (kortizol), te njihove sintetizirane analoge - prednizon, prednizolon, metilprednizolon i drugi, uključujući halogenirane (fluorirane) derivate - triamcinolon, deksametalon, deksametameton, deksameton itd. Širok spektar fizioloških i farmakoloških učinaka glukokortikoida (adaptogeni, protuupalni, analgetski i antipiretički, nespecifični stabilizirajući membrani i anti-edematozni, antialergijski i imunosupresivni, hematološki, hemodinamički i anti-šok, anti-toksični, antiemetički itd.) čine ove lijekove univerzalnim, a danas je teško pronaći patološko stanje u kojem se u jednoj ili drugoj fazi razvoja ne bi pokazali. Među indikacijama, prije svega, možemo izdvojiti tzv reumatske bolesti, bolesti bubrega, krvi, alergijske bolesti, transplantacije, hitna stanja.

Ovisno o cilju, razlikuju se tri mogućnosti liječenja kortikosteroidima; istovremeno, bilo koji od njih može biti i hitan i planiran.

  • Zamjenska terapija za insuficijenciju nadbubrežne žlijezde treba oponašati i bazalnu sekreciju nadbubrežne žlijezde i njezin cirkadijanski ritam, kao i njezino pojačanje pod stresom; dok su korištene doze bliske dnevnoj sekreciji hormona. Poželjno je koristiti prirodni hormon hidrokortizon (Solu Cortef), koji ima glukokortikoide i određenu mineralokortikoidnu aktivnost, u dozi od 20-25 do 30-37,5 mg dnevno. Uz mali gubitak mineralokortikoidne funkcije (mali gubitak soli), dovoljno je imati jedan. S izraženim gubitkom soli ili primjenom ekvivalentnih doza prednizona (5 do 7,5 mg), koje mogu biti učinkovitije, dodaje se kortikosteroid s izraženom mineralnom i nekom glukokortikosteroidnom aktivnošću - fludrocortisone (Cortineff, Cortef). U praksi se koriste one minimalne doze koje osiguravaju dobro zdravlje i radnu sposobnost, normalnu razinu krvnog tlaka i elektrolita u krvi. Pod stresom, doza hidrokortizona može doseći 250-300 mg dnevno. Da bi simulirali ritam sekrecije, 2/3 doze propisano je u 8 sati, a 1/3 u 16.
  • U slučaju blokiranja (suzbijanja) terapije koristi se učinak, koji se najčešće vidi kao nuspojava - blokada osi korteksa hipotalamusa-hipofize i nadbubrežne žlijezde (GGKN). Dakle, u liječenju adrenogenitalnog sindroma, kortikosteroidi koji se primjenjuju izvana, osim supstitucije, obavljaju i blokirajuću funkciju u odnosu na hipersekreciju ACTH i androgena. GCS suzbija i izlučivanje TSH-a, što uz smanjenje razine globulina koji veže štitnjaču i inhibiciju pretvorbe T4 u T3, smanjuje aktivnost štitnjače i koristi se u liječenju tirotoksičnih kriza. Os GGKN najaktivnije se potiskuje prirodnim GCS-om ili lijekovima s dugim poluživotom u tkivu (fluorirani hormoni - deksametazon, betametazozon); koriste se i fiziološke i veće (farmakodinamičke) doze.
  • Većina indikacija za farmakodinamičku terapiju temelji se na jednom svojstvu GCS - jedinstvenoj kombinaciji protuupalnih i imunosupresivnih učinaka. Ova kombinacija podupire tradicionalno shvaćanje da takozvane reumatske bolesti, kod kojih je upala posljedica imunopatološkog procesa, služe kao gotovo apsolutni pokazatelj za njegovu primjenu.

Za razliku od planirane terapije, primjena kortikosteroida u hitnim situacijama obično je simptomatska, rjeđe patogenetska prirode i ne zamjenjuje, već nadopunjuje druge metode liječenja. U okviru hitne terapije, kortikosteroidi se koriste za akutnu insuficijenciju nadbubrežne žlijezde, tireotoksičnu krizu, alergijske bolesti (serumska bolest, anafilaktički šok, bronhijalnu astmu, urtikariju, Quinckeov edem), bolesti jetre (zatajenje stanica jetre), neurološke bolesti (tuberkulozni i bakterijski meningitis i dr. oblici moždanog edema), razne vrste šoka (osim kardiogenog).

Zbog obilja nuspojava, terapija kortikosteroidima usmjerena je uglavnom na postizanje maksimalnog učinka prilikom propisivanja minimalnih doza, čija vrijednost određuje bolest i ne ovisi o tjelesnoj težini i dobi; doza se podešava prema individualnom odgovoru. Usvojene dvije bitno različite sheme za imenovanje GCS-a:

  • počevši s najmanjom mogućom dozom, povećajte je s nedovoljnim učinkom do optimalnog; istodobno, postoji opasnost od povećanja trajanja liječenja, gubitka učinkovitosti i razvoja nuspojava;
  • počevši od maksimalnih dnevnih doza, one se smanjuju nakon primanja kliničkog učinka; istodobno se postiže brzi učinak, smanjuje se trajanje liječenja i ukupna doza kortikosteroida.

Ovisno o dnevnoj dozi (u smislu prednizona) i trajanju uporabe GCS-a, uobičajeno je razlikovati nekoliko vrsta terapije za koje su različite indikacije:

  • u situacijama koje izravno ugrožavaju život, propisuje se intenzivna terapija ultra-visokim (do 500-4000 mg intravenski) ili srednjim / visokim (25-150 mg oralno) dozama (oralna doza prednizolona jednaka je oko 1/6 intravenske) - ova se terapija može provesti nekoliko dana i ne zahtijeva postupno otkazivanje;
  • u teškim egzacerbacijama ili u kroničnom tijeku ozbiljnih bolesti (leukemija, neke kolagenoze, hemolitička anemija, trombocitopenija), ograničena terapija je ograničena na tjedana kada se primjenjuje interno u velikim dozama (80-200 mg) i na tjedne ili mjesece ako se primjenjuju srednje doze (25-60 mg); maksimalne doze dodijeljene u početku, kako se stanje poboljšava, postupno se smanjuje s naknadnim prijelazom na održavanje;
  • za brojne kronične bolesti (bronhijalna astma, reumatoidni artritis) provodi se dugotrajna terapija malim dozama (do 10 mg), međutim doze manje od 5 mg najvjerojatnije su samo nadomjestak i daju klinički učinak samo atrofijom kore nadbubrežne žlijezde izazvane dugotrajnom glukokortikoidnom terapijom.

Rezultat GCS terapije ne ovisi samo o dozi, već io režimu doziranja. Isprekidani režimi primjene mogu se smatrati najperspektivnijim kad se, zbog povećanja dnevne doze, lijek ne uzima svaki dan. Čini se da je najučinkovitija intravenska pulsna terapija s maksimalnim dozama, ali je i najopasnija. Režim "mini-impulsa", koji je međutim niži u pogledu učinkovitosti pulsne terapije, trebao bi se smatrati značajno sigurnijim. Umjerena / visoka doza podijeljena u nekoliko doza jednako je djelotvorna; ali u sigurnosti je ovaj način inferiorniji od "mini-impulsa". Učinkovitost je praćena naizmjeničnim režimom (dvostruke dnevne doze svaki drugi dan, nakon čega slijedi postupno smanjenje) i dnevnim režimom umjerene / visoke doze; prvo je sigurnije i po ovom kriteriju pristupa se „mini impulsom“. Najsigurnija terapija niskim dozama koja, međutim, pruža samo potporni učinak. Za sve dnevne režime, GCS treba propisati u ranim jutarnjim satima (između 6 i 8 sati); ako pojedinačna doza nije moguća zbog veličine doze, 2/3 doze propisano je u 8 sati, a 1/3 popodne (oko podneva). Bilo kojim režimom doziranja, nakon postizanja planiranog učinka, doza se postepeno smanjuje na dozu održavanja ili se lijek ukida u potpunosti.

Važan problem u liječenju kortikosteroida je izbor lijeka. Farmakokinetička i farmakodinamička svojstva GCS-a, uključujući njihove nuspojave, značajno se razlikuju kod pojedinih lijekova (tablica 1, tablica 2). Uzimajući kao jedinicu ozbiljnost različitih učinaka hidrokortizona, možemo dobiti kvantitativne karakteristike djelovanja pojedinih lijekova. Kada se uspoređuju kortikosteroidi, najčešće se analizira protuupalni učinak ovih lijekova prema kojem se izračunava ekvivalentna oralna doza, koja se smanjuje kako se protuupalno djelovanje povećava. Njegovo povećanje, paralelno s povećanjem trajanja djelovanja pojedinog GCS-a, prati pad mineralokortikoidne aktivnosti, što se općenito može zanemariti za metilprednizolon (solu-medrol) i fluorirane spojeve.

Omjer terapijskih i nuspojava sugerira da je trenutno metilprednizolon (solu-medrol) lijek izbora za dugoročnu i cjeloživotnu terapiju. Trenutno se solu-medrol naširoko koristi u liječenju autoimunih bolesti, u transplantologiji i intenzivnoj njezi. Raznolikost oblika otpuštanja omogućava uporabu lijeka u svim dobnim kategorijama u optimalnim dozama.

Drugi najučinkovitiji lijek u većini slučajeva ostaje prednizon. U mnogim hitnim situacijama određene prednosti imaju fluorirani spojevi: deksametazon (deksazon, deksona) i betametazon (celestone, diprospan). Međutim, u slučaju hitne terapije, u kojoj protuupalni učinak ne igra vodeću ulogu, uporedna procjena učinkovitosti i sigurnosti različitih lijekova je vrlo teška iz najmanje dva razloga:

  • povezati učinkovitost i sigurnost različitih lijekova može se temeljiti samo na njihovim ekvivalentnim dozama. U međuvremenu, ako za različite nuspojave pojedinog GCS-a postoje karakteristike relativne aktivnosti, svih terapijskih učinaka uspoređuje se samo protuupalno, na osnovu čega se izračunava ekvivalentna doza;
  • nema jasnih podataka o omjeru doze za oralnu i parenteralnu uporabu određenih lijekova, čak i kada je u pitanju protuupalni učinak, a da ne spominjemo druge terapijske ili nuspojave.

U vezi s gore navedenim poteškoćama, predložena je uvjetna ekvivalentna jedinica (UEE) za koju se uzimaju minimalne učinkovite doze. Pokazano je da su maksimalne dnevne učinkovite doze izražene u UEE fluoriranim GCS-om (deksametazon i betametazon) pet puta manje nego one nehalogeniranih lijekova. To osigurava ne samo veću učinkovitost i sigurnost ove skupine lijekova propisanih u određenim situacijama, već i njihove farmako-ekonomske prednosti.

Bez obzira na pažljiv izbor lijeka, režim doziranja i vrstu terapije, nije moguće u potpunosti spriječiti razvoj određenih nuspojava pri primjeni GCS-a. Priroda nuspojava može ovisiti o nekoliko razloga (tablica 3).

Vjerojatnost i ozbiljnost supresije osi GGKN s razvojem inicijalnog funkcionalnog zatajenja, a kasnije i atrofije nadbubrežne kore određuju se dozi i trajanjem terapije. Prekid terapije glukokortikoidima gotovo je uvijek povezan s prijetnjom akutne insuficijencije nadbubrežne žlijezde.

Ispada da su zarazne komplikacije česta nuspojava GCS-a, koje su u ovom slučaju atipične, što je povezano s protuupalnim, analgetskim i antipiretskim djelovanjem ovih lijekova. To komplicira pravodobnu dijagnozu i zahtijeva niz preventivnih mjera. Zbog sklonosti generalizaciji, dugotrajnog tijeka, propadanja tkiva i otpornosti na specifičnu terapiju, ove komplikacije postaju posebno velike. Steroidni ulkusi koji su asimptomatski i skloni krvarenjima i perforaciji jednako su podmukli. U međuvremenu, želučani nemir, mučnina, druge dispeptičke tegobe tijekom uzimanja GCS-a često nisu povezane s oštećenjem sluznice. Egzogeni Cushingov sindrom kao komplikacija terapije kortikosteroidima nije daleko uvijek, međutim, pojedinačni metabolički poremećaji, hormonska regulacija i aktivnost različitih sustava razvijaju se u gotovo svim slučajevima glukokortikoidne terapije.

Sa žaljenjem je napomenuti da izjava E. M. Tareeva, koji je GCS terapiju nazvao teškom, kompliciranom i opasnom, još uvijek vrijedi. Kao što je napisao Tareev, takvu je terapiju mnogo lakše započeti nego prestati. Međutim, odgovoran pristup liječenju može značajno povećati njegovu sigurnost. To se postiže strogo uzimajući u obzir kontraindikacije (nema ih apsolutnih) i nuspojave kortikosteroida (procjenom omjera "očekivani učinak / percipirani rizik"), kao i provođenjem "pokrivne terapije" u rizičnim skupinama (antibakterijski lijekovi za kronične žarišta infekcije, prilagođavanje doze hipoglikemijskih sredstava ili prelazak na inzulin za dijabetes itd.). Metabolička terapija koja se provodi kako bi se spriječili i ispravili poremećaji metabolizma elektrolita i katabolički procesi, prvenstveno u miokardu (distrofija) i koštanom tkivu (osteoporoza), zauzima posebno mjesto s produljenom primjenom GCS-a. Međutim, najpouzdaniji način da se osigura sigurnost terapije GCS-om je poštivanje osnovnog načela kliničke farmakologije i farmakoterapije - propisivanje liječenja prema strogim indikacijama.

V. V. Gorodetsky, kandidat medicinskih znanosti
A. V. Topolyansky, kandidat medicinskih znanosti

Pretvorba prednizolona u deksametazon

Harkovski institut za napredne medicinske studije

Uvod

U fiziološkim uvjetima, stanice snopa nadbubrežne kore luče dva glavna glukokortikoida u krvotok - kortizon i kortizol (hidrokortizon). Izlučivanje ovih hormona regulirano je kortikotropinom adenohipofize (ranije zvanom adrenokortikotropni hormon). Porast razine kortizola u krvi mehanizmom povratnih informacija inhibira izlučivanje kortikoliberina u hipotalamusu i kortikotropina u hipofizi.

Intenzitet izlučivanja glukokortikoida u krv tijekom dana značajno varira. Maksimalni sadržaj hormona u krvi opaža se u ranim jutarnjim satima (6-8 sati), najmanji - u večernjim i noćnim satima.

Fiziološki učinci glukokortikoida uglavnom su suprotni onima koje uzrokuje inzulin. Hormoni imaju katabolički učinak na metabolizam proteina (tj. Pomažu razgradnju složenih molekula proteina na jednostavne tvari) i anti-anabolički (tj. Sprečavaju biosintezu proteinskih molekula). Kao rezultat toga, tijelo razgrađuje proteine ​​i povećava izlučivanje dušičnih proizvoda. Raspad proteina događa se u mišićnom, vezivnom i koštanom tkivu. Albumin smanjuje u krvi.

Glukokortikoidi potiču katabolizam triglicerida i inhibiraju sintezu masti iz ugljikohidrata. Istodobno, smanjenje masnog tkiva ekstremiteta često se kombinira s povećanjem taloženja masti na trbušnoj stijenci i između lopatica. Hiperglikemija pod utjecajem hormona nastaje zbog povećanog stvaranja glukoze u jetri iz aminokiselina (glukoneogeneza) i supresije njezine upotrebe u tkivima; u jetri se povećava i sadržaj glikogena. Glukokortikoidi smanjuju osjetljivost tkiva na sintezu inzulina i nukleinskih kiselina.

Hormoni povećavaju osjetljivost adrenoreceptora na kateholamine, pojačavaju tlačne učinke angiotenzina II, smanjuju propusnost kapilara i sudjeluju u održavanju normalnog arteriolnog tonusa i kontraktilnosti miokarda. Pod utjecajem glukokortikoida smanjuje se sadržaj limfocita, monocita, eozinofila i bazofila u krvi, poticanje izlaza neutrofila iz koštane srži i njihovo povećanje u perifernoj krvi. Hormoni zadržavaju natrij i vodu u tijelu na pozadini gubitka kalija, inhibiraju apsorpciju kalcija u crijevima i pomažu posljednjim da napuste koštano tkivo i izluče ga mokraćom. Glukokortikoidi povećavaju osjetljivost i osjetljivost živčanog sustava, sudjeluju u provedbi stresnih reakcija, utječu na ljudsku psihu [3].

Prirodni glukokortikoidi i njihovi sintetički analozi naširoko se koriste u klinici, uglavnom zbog toga što imaju nekoliko više vrijednih svojstava: imaju protuupalno, imunosupresivno, antialergijsko i anti-šok djelovanje. Konačni rezultati terapije ovise o mnogim čimbenicima, uključujući trajanje liječenja, dozu lijekova, način i način njihove primjene, imunološke i imunogenetske karakteristike samih bolesti itd. Pored toga, različiti glukokortikoidi imaju različit stupanj ozbiljnosti, imunosupresivne i protuupalne učinke, između kojih nema izravne veze. Dakle, deksametazon ima snažno protuupalno i relativno nisko imunosupresivno djelovanje..

Usporedne karakteristike glukokortikoida

U kliničkoj praksi koriste se prirodni glukokortikoidi (kortizon i hidrokortizon) i njihovi polusintetički derivati. Potonji se, pak, dijele na nefluorirane (prednizon, prednizolon, metilprednizolon) i fluorirane (triamcinolon, deksametazon i betametazozon).

Prilikom primjene glukokortikoidi se brzo i gotovo u potpunosti apsorbiraju u gornjem jejunumu. Prehrana ne utječe na stupanj apsorpcije hormona, iako se brzina ovog procesa donekle usporava.

Osobitosti uporabe oblika za ubrizgavanje posljedice su svojstva samog glukokortikoida i estera koji je s njim povezan. Na primjer, sukcinati, hemisukcinati i fosfati se rastvaraju u vodi i kada se daju parenteralno, imaju brzi, ali relativno kratkoročni učinak. Suprotno tome, acetati i acetonidi su fine kristalne suspenzije i nisu topljivi u vodi. Njihovo djelovanje razvija se polako tijekom nekoliko sati, ali traje dugo (tjedana). Glukokortikoidni esteri topljivi u vodi mogu se koristiti intravenski, fine kristalne suspenzije se ne mogu koristiti [5].

Ovisno o trajanju terapijskog djelovanja, svi glukokortikoidi podijeljeni su u 3 skupine (tablica 1). Poznavanje ekvivalentnih doza kortikosteroida omogućava vam da zamijenite jedan lijek s drugim ako je potrebno. Prethodno postojeće načelo - "pilula za pilulu" (to jest, ako je potrebno prebaciti pacijenta na drugi glukokortikoid, bilo mu je propisano onoliko tableta novog lijeka koliko je primio prije zamjene) - trenutno ne djeluje. To je zbog uvođenja u kliničku praksu doznih oblika glukokortikoida s različitim sadržajem aktivne tvari [2].

stol 1

Glukokortikoidni hormoni
Trajanje akcijeNaziv lijekaEkvivalentno doziranje (mg)
Kratka akcijahidrokortizondvadeset
Kortizon25
prednizon5
prednizon5
metilprednizolon4
Srednje trajanjetriamcinolon4
Parametrska zona2
Dugo glumedeksametazon0.75
betametazon0.6

Prirodni glukokortikoidi imaju mineralokortikoidnu aktivnost, iako slabiji od pravih mineralokortikoida. Polu sintetički glukokortikoidi koji ne fluoriraju također imaju mineralokortikoidne učinke (čija je ozbiljnost manja od učinaka prirodnih glukokortikoida). U fluoriranim pripravcima mineralokortikoidna aktivnost izostaje (tablica 2). Glukokortikoidna aktivnost semisintetskih lijekova veća je od kortizona i hidrokortizona, što se objašnjava nižim vezanjem proteina od prirodnih glukokortikoida. Značajka fluoriranih lijekova je sporiji metabolizam u tijelu, što povlači za sobom trajanje djelovanja lijekova.

tablica 2

Usporedne karakteristike glukokortikoida za sistemsku upotrebu
Trajanje akcijeNaziv lijekaGluko-
kortikoidna aktivnost
Mineral-
kortikoidna aktivnost
Kratka akcijahidrokortizon11
Kortizon0,81
prednizon40,8
prednizon40,8
metilprednizolon50.5
Srednje trajanjetriamcinolon5-
Dugo glumedeksametazontrideset-
betametazontrideset-

U medicinskoj literaturi naširoko se koriste sljedeći pojmovi: „niske“ doze glukokortikoida, „visoke“ itd. „Niske“ doze kortikosteroida naznačene su ako dnevna doza ne prelazi 15 mg (3 tablete) prednizona (ili ekvivalentne doze) bilo koji drugi lijek). Takve se doze obično propisuju za liječenje održavanja. Ako je dnevna doza prednizona 20–40 mg (4–8 tableta), oni govore o „srednjim“ dozama glukokortikoida, a više od 40 mg / dan - o „visokim“. Vrijednosti bliske danim dobivaju se i za izračun dnevne doze kortikosteroida po 1 kg pacijentove tjelesne težine. Uvjetna granica između "srednje" i "visoke" doze je 0,5 mg prednizolona po 1 kg tjelesne težine pacijenta dnevno.

Tijekom proteklih 20 godina, klinika je također koristila intravensku primjenu vrlo velikih doza glukokortikoida (najmanje 1 g metilprednizolona dnevno) nekoliko dana. Ova metoda liječenja naziva se "pulsnom terapijom" [4].

Doza glukokortikoida propisana na početku liječenja za određenu bolest uglavnom ovisi o nozološkom obliku i težini bolesti. Starost pacijenta također utječe na dozu; prisutnost ili odsutnost pratećih bolesti; istodobna primjena drugih lijekova i drugih čimbenika.

Glavne mogućnosti kliničke primjene glukokortikoida mogu se prikazati kako slijedi:

vanjski - koža, oči, uši (u obliku masti, kapi, kreme, losiona, aerosola);
udisanje - u pluća ili nosnu šupljinu;
potkoljenica (epiduralna);
intradermalni - u ožiljcima;
intrakavitarno - u pleuralnu šupljinu, intrapericardialno itd.
intraartikularni i periartikularni;
primjena sustava:
unutra;
u svijećama (čepićima);
parenteralno (uglavnom intramuskularno i intravenski).

U smislu trajnosti i ozbiljnosti terapijskog protuupalnog učinka, kao i tolerancije, prednizolon i metilprednizolon su najbolji.

Prednizolon se smatra standardnim lijekom za farmakodinamičku terapiju. Omjer glukokortikoidne i mineralokortikoidne aktivnosti prednizolona je 300: 1.

U usporedbi s prednizolonom, metilprednizolon ima nešto višu glukokortikoidnu aktivnost (za 20%) i ima slab mineralokortikoidni učinak. Prednost lijeka je vrlo umjerena stimulacija psihe i apetita, što opravdava njegovo imenovanje bolesnicima sa nestabilnom psihom i prekomjernom težinom.

Prednizon se hidroksilira u jetri (gdje se pretvara u prednizon), pa se stoga ne preporučuje za teške jetrene bolesti. Jeftiniji od prednizona, ali rjeđe se koristi u kliničkoj praksi.

Triamcinolon je fluorirani glukokortikoid kojem nedostaje mineralokortikoidna aktivnost. Dakle - manje u usporedbi s drugim lijekovima, sposobnost zadržavanja natrija i vode. U usporedbi s prednizonom, ima izraženiji (za 20%) i produljeni glukokortikoidni učinak. S druge strane, to često izaziva neželjene reakcije iz mišićnog tkiva („triamcinolon“ miopatija) i kože. Stoga je produljena upotreba ovog lijeka nepoželjna.

Deksametazon u glukokortikoidnoj aktivnosti 7 puta je veći od prednizona. To je fluorirani glukokortikoid i nema mineralokortikoidni učinak. U usporedbi s drugim lijekovima, u većoj mjeri potiskuje funkciju nadbubrežne kore. Dugotrajna primjena se ne preporučuje zbog opasnosti od ozbiljnih nuspojava (prije svega, inhibicije hipotalamo-hipofize-nadbubrežne osi, poremećaja metabolizma, psiho-stimulirajućih učinaka).

Betamethazon je fluorirani glukokortikoid koji je po snazi ​​i trajanju sličan deksametazonu. Ono malo premašuje ovo potonje u glukokortikoidnoj aktivnosti (8-10 puta veće od onog prednizolona) i u manjoj mjeri utječe na metabolizam ugljikohidrata. Betametazon fosfat je topiv u vodi i može se davati intravenski i subkonjuktivno. Za intramuskularnu, intraartikularnu i periartikularnu primjenu koristi se smjesa dva betametazonska estera - fosfata (apsorbira se brzo) i dipropionata (apsorbira se polako). Ova smjesa je fina kristalna suspenzija koja se ne može davati intravenski. Fosfat pruža brzi učinak (u roku od 30 minuta), a diproprionat ima dugotrajan, do 4 tjedna ili više.

Kortizon se trenutno gotovo nikada ne koristi zbog manje učinkovitosti i slabije tolerancije. Zajedno s hidrokortizonom, on ima najočitije mineralokortikoidno djelovanje među svim glukokortikoidima. Glavno područje primjene je zamjenska terapija za insuficijenciju nadbubrežne insuficijencije u bolesnika s normalnom funkcijom jetre (budući da se kortizon pretvara u hidrokortizon u jetri, s ozbiljnim oštećenjem ovog organa, uporaba lijeka se ne preporučuje).

Hidrokortizon je gotovo jedini glukokortikoid koji se može koristiti za dugotrajno parenteralno liječenje, ali on je značajno niži od modernih lijekova u podnošljivosti. Slabiji od prednizona u glukokortikoidnoj aktivnosti (4 puta), ali ga premašuje u težini mineralokortikoidnog djelovanja. Hidrokortizon se obično koristi za fiziološku zamjenu i stresno pokrivanje kod bolesnika s insuficijencijom hipotalamičke-hipofize-nadbubrežne osi. U akutnoj nadbubrežnoj insuficijenciji i drugim hitnim stanjima hidrokortizona, hemisukcinat je lijek izbora [1, 6, 7].

Beklometazon, flunizolid, budezonid, triamcinolon acetonid i flutikazon daju se inhalacijom. Beklometazon (beklomet, bekotid itd.) Najčešće se propisuje za dugotrajnu terapiju održavanja bronhijalne astme. Ima beznačajan sistemski učinak, iako u velikim dozama (1000-2000 mcg / danu) izaziva osteoporozu i druge nuspojave. Upotreba flunizolida (ingakorta) u usporedbi s beklometazonom nešto je manje vjerojatna da će dovesti do razvoja kandidijaze usne šupljine. Ako se udiše, budesonid (pulmicort) je malo učinkovitiji i manje vjerovatno utječe na rad bubrega od beklometazona. Flutikazon (flixotid, flixonase) u afinitetu za glukokortikoidne receptore je 30 puta veći od prednizona i 2 puta veći od budesonida. Ima 2 puta jači lokalni protuupalni učinak od beklometazona [5].

Indikacije i kontraindikacije

Opseg glukokortikoida je tako širok da bi čak i kratki popis bolesti i patoloških stanja u kojima se mogu koristiti kao terapijska sredstva zauzeo puno prostora. S druge strane, kretanje po takvom popisu također nije lako. Stoga su slijede opće indikacije za svrhu i opseg glukokortikoida.

Glukokortikosteroidi se općenito mogu koristiti kao sredstva:

  1. zamjenska terapija za insuficijenciju nadbubrežne žlijezde;
  2. supresivna terapija za adrenogenitalni sindrom;
  3. farmakodinamička terapija (tj. kao sredstvo simptomatskog ili patogenetskog liječenja zbog svojstvenih protuupalnih, antialergijskih, imunosupresivnih i drugih svojstava).

Fiziološke doze glukokortikoida koriste se za nadomjesnu terapiju nadbubrežne insuficijencije. U bolesnika s kroničnom nadbubrežnom insuficijencijom, lijekovi se koriste za život. Prirodni lijekovi (kortizon i hidrokortizon) daju se uzimajući u obzir ritam izlučivanja prirodnih glukokortikoida (2/3 dnevne doze ujutro i 1/3 navečer), sintetički derivati ​​propisani su 1 put dnevno ujutro.

Kod adrenogenitalnog sindroma glukokortikoidi se koriste u terapijskim (tj. Suprafiziološkim) dozama za suzbijanje izlučivanja kortikotropina (i kasnijeg smanjenja hipersekrecije androgena od strane nadbubrežne kore). U skladu s tim, mijenja se i ritam davanja hormona. Glukokortikoidi (kortizon ili hidrokortizon) uzimaju se u jednakim dozama 3 puta dnevno, ili se 1/3 dnevne doze propisuje ujutro, a 2/3 navečer [5].

Farmakodinamička terapija je najčešća klinička primjena glukokortikoida. Neophodan uvjet za liječenje je uzimajući u obzir fiziološki ritam lučenja hormona, koji omogućava smanjenje učestalosti i težine neželjenih učinaka.

Opseg kortikosteroida može se navesti na sljedeći način.

Glukokortikoidi su indicirani za:

difuzne bolesti vezivnog tkiva (sistemski eritematozni lupus, teški reumatoidni artritis, poliarteritis nodosa itd.);
alergijske reakcije (Quinckeov edem, sijena groznica, urtikarija, anafilaktički šok itd.);
bolesti bubrega (brzo progresivni glomerulonefritis itd.);
nadbubrežna bolest (Addisonova bolest);
krvne bolesti (autoimuna hemolitička anemija, trombocitopenična purpura itd.);
bolesti pluća (bronhijalna astma);
bolesti gastrointestinalnog trakta (na primjer, Crohnova bolest, određeni oblici ciroze jetre itd.);
bolesti živčanog sustava (neke vrste napadaja);
očne bolesti (alergijski keratitis, konjuktivitis itd.);
kožne bolesti (uključujući eritem nodosum, ekcem itd.);
maligni tumori (prvenstveno leukemija i limfoproliferativne bolesti);
cerebralni edem različitog podrijetla;
neke zarazne bolesti (tuberkulozni perikarditis, pneumocistična pneumonija itd.);
teška stanja šoka.

Budući da su glukokortikoidi prirodni hormoni ili njihovi sintetički parovi, nemaju apsolutne kontraindikacije. U hitnim slučajevima koriste se hormoni bez obzira na kontraindikacije. Relativne kontraindikacije su:

peptički ulkus želuca i dvanaesnika u akutnom stadiju;
(teška) arterijska hipertenzija;
tuberkuloza (osim tuberkuloznog perikarditisa);
akutne virusne infekcije (herpes, kozica itd.);
razdoblje cijepljenja;
trudnoća;
ozbiljno zatajenje bubrega i srca;
sklonost tromboembolijskim komplikacijama;
teška osteoporoza;
Itenko-Cushingova bolest i sindrom;
dijabetes melitus (fluorirani glukokortikoidi su najopasniji);
psihoze, epilepsija.

Sustavna primjena glukokortikoida

Do danas se nastavljaju rasprave o odabiru odgovarajućih doza i optimalnih oblika doziranja lijekova, načinima primjene, trajanju terapije, nuspojavama. Općenito, odluka o lokalnoj primjeni kortikosteroida liječnicima obično ne uzrokuje značajne poteškoće. Stoga će se u daljnjem izlaganju glavni fokus staviti na sustavnu uporabu hormona [2, 7].

Ako je potrebna sistemska primjena glukokortikoida, preferira se oralna primjena. Ako je nemoguće uvesti ove lijekove iznutra, oni se mogu koristiti u čepićima; doza se u ovom slučaju povećava za 25-50%. Glukokortikoidi koji postoje u oblicima za injekciju brzo se metaboliziraju u tijelu intramuskularnom i, posebno, intravenskom primjenom, te je stoga njihov učinak kratkotrajan i u većini slučajeva nedovoljan za dugoročno liječenje. Da bi se postigao ekvivalent, u usporedbi s oralnom primjenom, terapijski učinak, potrebno je primijeniti parenteralne doze 2–4 puta veće, a treba koristiti česte injekcije. Postojeći produženi parenteralni lijekovi (na primjer, triamcinolon acetonid ili kenalog) ne koriste se za aktivno "supresivno" liječenje, već uglavnom kao potporna ili lokalna (na primjer, intraartikularna) terapija.

Ujutro je hipotalamo-hipofiza-adrenalna os najmanje osjetljiva na inhibitorne učinke egzogenih kortikosteroida. Podjelom dnevne doze glukokortikoida u 3-4 dijela i uzimanjem u pravilnim razmacima povećava se rizik od suzbijanja hipotalamičke-hipofize-nadbubrežne osi. Stoga su u većini slučajeva hormoni propisani u obliku jedne jutarnje doze (prije svega lijekova dugog djelovanja), ili se 2 / 3-3 / 4 dnevne doze uzima ujutro, a ostatak - oko podneva. Ova aplikacija omogućuje vam smanjenje rizika od inhibicije osi nadbubrežne hipotalamike-hipofize i smanjenje rizika od osteoporoze.

Terapijska učinkovitost glukokortikoida povećava se s povećanjem doze i učestalosti davanja, ali se povećava i težina komplikacija. Uz naizmjeničnu (svaki drugi dan) uporabu hormona, broj nuspojava je manji, ali u mnogim slučajevima ovaj način primjene nije dovoljno učinkovit (na primjer, s krvnim bolestima, (nespecifičnim) ulceroznim kolitisom, zloćudnim tumorima, kao i u teškim slučajevima bolesti). Alternativna terapija se u pravilu primjenjuje nakon suzbijanja upalne i imunološke aktivnosti s smanjenjem doze glukokortikoida i prelaskom na održavajuće liječenje. U naizmjeničnom režimu, doza hormona potrebna za razdoblje od 48 sati daje se svaki drugi dan ujutro, u isto vrijeme. Ovaj pristup omogućuje smanjenje inhibicijskog učinka egzogenih glukokortikoida na funkciju pacijentove nadbubrežne kore i, prema tome, sprječavanje njegove atrofije. Osim toga, naizmjeničnom primjenom glukokortikoida smanjuje se rizik od zaraznih komplikacija, a usporavanje rasta kod djece nije tako izraženo kao kod dnevnih hormona.

Samo u rijetkim slučajevima (na primjer, s nefrotskim sindromom u djece), alternativna terapija propisana je od prvih dana liječenja. Obično je takav režim davanja hormona rezerviran za pacijente koji su uspjeli postići stabilizaciju koristeći dnevne glukokortikoide. Slijedi primjer prelaska pacijenta na alternativnu terapiju, u kojoj je početna doza prednizolona bila 50 mg.

U alternativnom liječenju koriste se samo kortikosteroidi srednjeg djelovanja (prednizon, prednizolon, metilprednizolon). Nakon uzimanja jedne doze ovih lijekova, hipotalamička-hipofiza-adrenalna os suzbijena je 12–36 sati. Uz imenovanje glukokortikoida dugog djelovanja svaki drugi dan (triamcinolon, deksametazon, betametazon), rizik od inhibicije osi hipotalamike-hipofize i nadbubrežne žlijezde ostaje i zato je neracionalno koristiti ih za alternativno liječenje. Područje primjene prirodnih hormona (kortizona i hidrokortizona) trenutno je ograničeno supstitucijskom terapijom nadbubrežne insuficijencije i supresivnim liječenjem adrenogenitalnog sindroma [5].

U slučaju pogoršanja simptoma bolesti u drugom (bez hormona) danu, preporučuje se povećati dozu u prvom danu ili uzeti malu dodatnu dozu drugi dan.

Visoke doze (na primjer, 0,6-1,0 mg prednizolona po 1 kg tjelesne težine dnevno) ili doze podijeljene u nekoliko doza tijekom dana naznačene su u ranim fazama najagresivnijih bolesti. Potrebno je nastojati prenijeti pacijenta u roku od 1-2 tjedna na jednu jutarnju dozu cjelokupne dnevne doze. Daljnje smanjenje na minimalnu učinkovitu dozu održavanja (poželjno je alternativno davanje) se određuje specifičnim kliničkim okolnostima. Prekomjerno postupno smanjenje kombinirano je s povećanjem broja i ozbiljnosti nuspojava liječenja glukokortikoidima, a prebrza - predisponira za pogoršanje bolesti.

Da biste smanjili nuspojave, trebali biste razmotriti mogućnost "uštede steroida". Na primjer, u reumatologiji, to se postiže primjenom nesteroidnih protuupalnih lijekova ili osnovnom terapijom (imunosupresivi, antimalarii, itd.). Alternacija je još jedna opcija za smanjenje komplikacija steroidne terapije..

Terapija visokim dozama glukokortikoida može biti nezadovoljavajuća zbog nedostatka učinkovitosti i / ili pojave teških komplikacija. U takvim slučajevima trebali biste razmotriti mogućnost pulsne terapije, tj. Intravenske primjene vrlo velikih doza hormona u kratkom vremenu. Iako još uvijek ne postoji jasna definicija pulsne terapije, ovaj se termin obično odnosi na brzu (unutar 30-60 minuta) intravensku primjenu velikih doza glukokortikoida (najmanje 1 g) jednom dnevno tijekom 3 dana. U općenitijem obliku pulsna terapija može se prikazati kao intravenska primjena metilprednizolona (ovaj lijek najčešće koriste drugi) u dozi do 1 g / sq. metar tjelesne površine 1-5 dana. Trenutno se pulsna terapija steroidnim hormonima često koristi na početku liječenja za brojne brzo progresivne imunološki posredovane bolesti. Korisnost ove metode za dugotrajnu terapiju održavanja čini se da je ograničena..

Općenito, uz lokalnu upotrebu steroida razvijaju se manje toksični učinci nego kod sustavne primjene. Najveći broj štetnih događaja sa sustavnom primjenom hormona događa se ako je dnevna doza podijeljena u nekoliko doza. Kad se dnevna doza uzima u jednoj dozi, broj je štetnih učinaka manji, a režim alternativne primjene najmanje je toksičan.

Svakodnevnom uporabom sintetski glukokortikoidni analozi s dugim poluživotom (na primjer, deksametazon) uzrokuju nuspojave češće od lijekova s ​​kratkim i srednjim poluživotom. Imenovanje viših doza steroida relativno je sigurno ako trajanje njihove uporabe ne prelazi tjedan; s dužim dozama ovih doza, mogu se predvidjeti klinički značajne nuspojave i toksični efekti..

Primjena prirodnih i nefluoriranih glukokortikoida tijekom trudnoće općenito je sigurna za fetus. Uz produljenu upotrebu fluoriranih lijekova moguć je razvoj nepoželjnih učinaka u plodu, uključujući deformitete. Ako je porođajna žena uzimala glukokortikoide prethodnih 1,5-2 godina, hidrokortizon hemisukcinat 100 mg svakih 6 sati dodatno se daje kako bi se spriječila akutna insuficijencija nadbubrežne žlijezde..

Kada dojite, male doze hormona ekvivalentne 5 mg prednizona nisu štetne za dijete. Veće doze lijekova mogu uzrokovati zastoj i inhibiciju hipotalamičke-hipofizno-adrenalne osi kod djeteta. Stoga se ženama koje uzimaju umjerene do visoke doze glukokortikoida ne preporučuje dojiti..

Za prevenciju respiratornog tegoba kod nedonoščadi koriste se lijekovi dugog djelovanja (najčešće deksametazon). Intramuskularna primjena deksametazona rodnoj ženi preporučuje se tijekom razdoblja gestacije do 34 tjedna 24–48 sati prije očekivanog poroda. Ponovna primjena lijeka moguća je ako se ne dogodi prerano rođenje u roku od sljedećih 7 dana.

Tablica 3

Shema prelaska na alternativnu terapiju s naknadnim postupnim povlačenjem glukokortikoida
Prijelaz na alternativnu terapijuSmanjenje doze glukokortikoida
DanPrednizolon mgDanPrednizolon mgDanPrednizolon mg
160jedanaest902185
240125225
370trinaest902380
4trideset145245
580petnaest902580
6dvadesetšesnaest5265
79017852780
810osamnaest5285
995devetnaest8529.80
105dvadeset5trideset0

Obuka pacijenata

Pacijent mora biti svjestan mogućih kliničkih posljedica insuficijencije osi hipotalamusa - hipofize - nadbubrežne žlijezde, koje se mogu pojaviti kao posljedica sustavne primjene glukokortikoida. Budite oprezni pacijentu zbog nedopustivosti samo-prekida liječenja ili brzog smanjenja doze hormona bez odgovarajućeg liječničkog savjeta. Reakcija hipotalamusa - hipofize - nadbubrežne osi na stres može se smanjiti čak i nakon svakodnevnog davanja glukokortikoida tijekom 7 dana. Ako se prekida redovito oralno liječenje hormonima dulje od 24 sata, tada pacijent može razviti cirkulacijski kolaps kao odgovor na fiziološki stres, traumu, infekciju i operativni zahvat, što često zahtijeva parenteralnu primjenu glukokortikoida. Nemoguće je pouzdano predvidjeti pojavu insuficijencije hipotalamo-hipofize-nadbubrežne osi ni po dozi hormona, niti po trajanju liječenja, niti prema razini kortizola u plazmi na brzi post (iako se često razvije insuficijencija kada su propisane visoke doze glukokortikoida).

Treba napomenuti da liječenje hormonima potiče apetit i uzrokuje debljanje te naglašava važnost prehrane prije početka liječenja. Liječnik treba opisati simptome dijabetesa, steroidne miopatije, neuropsihičke, zarazne i druge komplikacije terapije glukokortikoidima pacijentu [7].

Komplikacije terapije glukokortikoidima

Trenutno je nemoguće u potpunosti izbjeći nuspojave tijekom hormonske terapije (tablica 4, [7]).

Tablica 4

Komplikacije terapije glukokortikoidima
1. Karakteristično za početne faze liječenja; u suštini neizbježni:
nesanica;
emocionalna labilnost;
povećani apetit i / ili debljanje.
2. Tipično za bolesnike s faktorima rizika ili toksičnim učincima drugih lijekova:
arterijska hipertenzija;
hiperglikemija (do razvoja dijabetes melitusa);
ulceracija u želucu i dvanaesniku;
akne (acne vulgaris).
3. Očekuje se kod dugotrajne primjene velikih doza (koliko je to moguće, rizik od ovih komplikacija smanjuje se racionalnim pristupom doziranju glukokortikoida i uporabi lijekova koji štede steroid):
Izgled "Cushingoid";
supresija hipotalamo-hipofize-adrenalne osi;
sklonost zaraznim bolestima;
osteonekrozis;
miopatija
loše zarastanje rana.
4. Kasno i razvija se postupno (vjerojatno zbog nakupljanja doze):
osteoporoza;
atrofija kože;
katarakta;
ateroskleroza;
usporavanje rasta;
masna jetra.
5. Rijetki i nepredvidivi:
psihoza;
benigna intrakranijalna hipertenzija (pseudotumor cerebri);
glaukom;
epiduralna lipomatoza;
pankreatitis.

Interakcija s drugim lijekovima

Neki lijekovi mogu utjecati na koncentraciju glukokortikoida u krvi. Dakle, fenobarbital i rifampicin pojačavaju metabolizam hormona u jetri i na taj način smanjuju njihov terapeutski učinak. Kombinirana primjena steroida i tiazidnih diuretika značajno povećava rizik od hiperglikemije i hipokalemije. Istodobna primjena glukokortikoida i acetilsalicilne kiseline smanjuje razinu potonjeg u krvi toliko da je njegova koncentracija niža od terapijske.

Zaključak

Glukokortikoidni hormoni zauzimaju dostojno mjesto u medicinskom arsenalu. U mnogim slučajevima, pravovremena i adekvatna uporaba ovih lijekova spašava život pacijenata, pomaže u sprečavanju (odgađanju) pojave invaliditeta ili ublažavanju njegovih manifestacija. Istovremeno je u društvu, pa tako i u medicinskom okružju, strah od „hormona“ vrlo čest. Ključ demitologizacije glukokortikoida je njihova racionalna primjena u kliničkoj praksi..

Književnost.

  1. Belousov Yu. B., Omelyanovsky VV Klinička farmakologija respiratornih bolesti. - M.: Universum Publishing, 1996. - P. 119-130.
  2. Bereznyakov I. G. Glukokortikosteroidi: klinička upotreba (priručnik za liječnike). - Kharkov, 1995. - 42 str..
  3. Osnove ljudske fiziologije (pod uredništvom B. I. Tkačenka). - Sankt Peterburg: Međunarodna zaklada za povijest znanosti. - T. 1. - str. 178-183.
  4. Sigidin Y. A., Guseva N. G., Ivanova M. M. Difuzne bolesti vezivnog tkiva.- M.: Medicina, 1994. - 544 str..
  5. Strachunsky L.S., Kozlov S. H. Glukokortikoidni pripravci. - Smolensk, 1997. - 64 str..
  6. Terapijski referentni priručnik Sveučilišta u Washingtonu (pod uredništvom M. Woodleyja, A. Whelan).- M.: Practice, 1995. - 832 str..
  7. Boumpas D. T., Chrousos G. P., Wilder R. L., Cupps T. R. Glukokortikoidna terapija za imunološki posredovane bolesti: osnovni i klinički korelati - Anali interne medicine - 1993. - Vol. 119, br. 12. - P. 1198-1208.